Строение и физико-химические свойства аспирина

Ацетилсалициловая кислота-это одно из самых известных и широко применяемых лекарственных средств в мире. Существует более 50 названий – торговых марок препаратов, основным действующим началом которых является это вещество. Ежегодно в мире употребляется свыше 40 000 тонн аспирина. Это необычное лекарственное средство можно назвать рекордсменом среди медикаментов. Ацетилсалициловая кислота – долгожитель в мире лекарств, в 1999 официально отметила свой столетний юбилей, и до сих пор это самый популярный медицинский препарат в мире. Несмотря на солидный возраст, аспирин таит в себе немало загадок.

Практически каждый человек хотя бы один раз в жизни применял данный препарат, цели все преследовали разные: кто-то снижал температуру, кто-то уменьшал боль и воспаление, а кто-то «разжижал кровь».

Это средство есть в домашней аптечке у каждого из нас, но лишь единицы знают о его разнонаправленности действия. Некоторые даже не догадываются, что кому-то он каждый день спасает жизнь!

Люди, перенесшие инфаркт или инсульт, должны пожизненно принимать его для снижения риска развития повторного эпизода сосудистой катастрофы. По данным общества кардиологов Нижегородской области за 2009 год около 24-30% нижегородцев применяют аспирин каждодневно.

Пациенты, страдающие заболеванием суставов, принимают его не только с целью уменьшения болевого синдрома, но и для уменьшения воспаления в суставах, увеличения их подвижности, снижения скорости развития вторичных осложнений и в первую очередь для улучшения качества жизни.

Можно еще долго приводить примеры применения аспирина и пытаться отразить точки его приложения. Это говорит о том, что в фармакологии не существует более интересного, значимого с практической и научно-экспериментальной точки зрения и в то же время противоречивого лекарственного средства, чем ацетилсалициловая кислота. Это подтверждается многолетним ее использованием для лечения множества различных патологических состояний.

Гипотеза: аспирин имеет широкую область применения, обладает как положительными, так и побочными эффектами.

Цель работы: доказать универсальность применения в повседневной жизни.

Задачи: изучить свойства аспирина, рассмотреть точки приложения препарата и действие АЦС на организм человека, проследить его путь от открытия до синтеза.

Методы исследования: анализ научной литературы и ресурсов Интернета, проведение практической работы, формулирование выводов.

1. Строение и физико-химические свойства.

Ацетилсалициловая кислота, обладающая обезболивающим, противовоспалительным и антиагрегантными свойствами, относится к группе нестероидных противовоспалительных средств, куда кроме самого аспирина и других салицилатов входят известные препараты разной химической структуры (например: ортофен, индометацин, бутадион и др. ).

Ацетилсалициловая кислота, или аспирин представляет собой сложный эфир, образованный уксусной и салициловой кислотой, причем последняя при реакции образования этого эфира реагирует в качестве фенола.

2-ацетилоксибензойная кислота Брутто-формулаC9H8O4

По внешнему виду ацетилсалициловая кислота - это кристаллический порошок белого цвета или бесцветные кристаллы без запаха или со слабым запахом, слабокислого вкуса. В отличие от салициловой кислоты чистая ацетилсалициловая кислота не дает реакции с FeCl3, так как не имеет свободного фенольного гидроксила. Ацетилсалициловая кислота как сложный эфир, образованный уксусной кислотой и фенолокислотой (вместо спирта), очень легко гидролизуется. Уже при стоянии во влажном воздухе она гидролизуется на уксусную и салициловую кислоты. В связи с этим фармацевтам часто приходится проверять, не гидролизовалась ли ацетилсалициловая кислота. Для этого очень удобна реакция с FeCl3: ацетилсалициловая кислота не дает окрашивания с FeCl3, тогда как салициловая кислота, образующаяся в результате гидролиза, дает фиолетовое окрашивание.

Ацетилсалициловая кислота мало растворима в воде, легко растворима в 96 % спирте, растворима в эфире. Хорошо растворима в растворах щелочей, мало в воде (1:300), этаноле (1:7), хлороформе (1:17), диэтиловом эфире (1:20). Плавится при температуре около 143 0С, Получают ацетилированием салициловой кислоты уксусным ангидридом.

Анализ на содержание ацетилсалициловой кислоты производят следующим образом: 1. 00 г субстанции помещают в колбу с притертой стеклянной пробкой, растворяют в 10 мл 96 % спирта. Прибавляют 50. 0 мл 0. 5 М раствора натрия гидроксида, колбу закрывают и выдерживают в течение 1 ч. Полученный раствор титруют 0. 5 М раствором кислоты хлористоводородной, используя в качестве индикатора 0. 2 мл раствора фенолфталеина.

Параллельно проводят контрольный опыт: 1 мл 0. 5 М раствора натрия гидроксида соответствует 45. 04 мг C9H8O4.

В ацетилсалициловой кислоте при ее неправильном хранении, образовуются примеси:

4- гидроксибензойная кислота;

4-гидроксибензен-1. 3-дикарбоксильная кислота(4-гидроксиизофталевая кислота).

2-[[2-(ацетокси)бензоил]окси]бензойная кислота.

2. История открытия.

История создания, изучения и применения ацетилсалициловой кислоты напоминает приключенческий роман, полный неожиданных поворотов сюжета и невероятных коллизий.

Кора ивы Salix alba — известное жаропонижающее средство народной медицины. Она содержит горькое на вкус вещество — гликозид салициловой кислоты. Именно салициловая кислота стала предшественником аспирина.

Еще 2500–3500 лет назад, в древнем Египте и Риме, были известны целебные свойства ивовой коры, (естественного источника салицилатов), как жаропонижающего и болеутоляющего средства. На папирусах, датируемых ІІ тысячелетием до н. э. , найденных немецким египтологом Георгом Эберсом среди других 877 медицинских рецептов, описаны рекомендации по использованию листьев мирта (также содержащих салициловую кислоту) при ревматической боли и радикулите. Около тысячи лет спустя отец медицины Гиппократ в своих наставлениях рекомендовал использовать ивовую кору в виде отвара при лихорадке и родовых муках. В середине XVIII в преподобный Эдмунд Стоун, сельский викарий из Оксфордшира, представил президенту Лондонского королевского общества отчет об исцелении лихорадки ивовой корой.

А в начале XVIII века из Перу в Европу была доставлена кора дерева „лихорадочной дрожи“, которой индейцы лечили „болотную лихорадку“ и которую называли кина - кина. Порошок этой коры переименовали в „хину“ и применяли при „лихорадках“ и „горячках“ всякого рода. Но хина, а впоследствии её действующее начало — хинин, стоили дорого, поэтому ей искали заменитель.

В 1828 г. профессор химии Мюнхенского университета Йоган Бюхнер выделил из коры ивы активную субстанцию — горький на вкус гликозид, названный им салицин (от лат.  Salix - ива). Вещество оказывало жаропонижающее действие и при гидролизе давало глюкозу и салициловый спирт.

В 1829 г. французский аптекарь Анри Леруа произвел гидролиз салицилового спирта.

В 1838 г. итальянский химик Рафаэль Пириа разделил салицин на две части, выявив, что лечебными свойствами обладает его кислая составляющая. По сути, это была первая очистка субстанции для дальнейшей разработки ацетилсалициловой кислоты.

Ацетиловая группа (слева вверху) соединена через атом кислорода (обозначен красным цветом)

с салициловой кислотой.

В 1859 г. профессор химии Герман Кольбе из Марбургского университета раскрыл химическую структуру салициловой кислоты, что позволило открыть первую фабрику по ее производству в Дрездене в 1874 г.

Однако все существующие на то время терапевтические средства из коры ивы обладали очень серьезным побочным эффектом — они вызывали сильную боль в животе и тошноту и были сняты с производства.

В 1853 г. французский химик Шарль Фредерик Жерар в ходе опытов нашел способ ацетилирования салициловой кислоты, однако не довел работу до конца. А в 1875 г стал использоваться для лечения ревматизма и в качестве жаропонижающего средства салицилат натрия.

Дальнейшая история уже начинает носить детективный характер, по данным сохранившийся документации огромная популярность салицилата натрия побудила немецкого химика Феликса Хоффмана, работавшего на предприятии «Bayer», в 1897 г. продолжить исследования Ш. Ф.  Жерара. В сотрудничестве со своим руководителем Генрихом Дресером на основании работ французского химика он разработал новый метод получения ацетилированной формы салициловой кислоты — ацетилсалициловой кислоты, которая обладала все теми же терапевтическими свойствами, но гораздо лучше переносилась больными. Это открытие вполне можно назвать фундаментом создания препарата АСПИРИН®.

История гласит, что отец Ф.  Хоффмана, вюртембергский фабрикант, страдал от ревматической боли и не мог передвигаться. Для уменьшения выраженности болевого синдрома врачи прописали ему салицилат натрия, однако после каждого приема этого средства у Хоффмана-старшего начиналась рвота. В связи с этим Хоффман-младший по собственной инициативе начал работать над тем, чтобы улучшить природное вещество — салициловую кислоту. Как следует из лабораторного дневника, 10 августа 1897 г. Ф.  Хоффман стал первым химиком на земном шаре, которому удалось путем ацетилирования получить салициловую кислоту в химически чистой и стабильной форме.

Как было установлено Ф.  Хоффманом, ацетилсалициловая кислота могла длительно сохраняться, не теряя своей терапевтической активности. Промышленное производство ацетилсалициловой кислоты началось в 1893 году.

Первоначально аспирин выпускали в виде порошка, расфасованного в стеклянные флаконы. Производство таблеток началось в 1914 году.

6 марта 1899 г. - день, когда ацетилсалициловая кислота была зарегистрирована как коммерческий препарат под названием Аспирин - стал днем, который ознаменовал настоящий прорыв и может считаться так же и днем рождения настоящей коммерческой фармакологии. Данный препарат явился первым по-настоящему синтетическим лекарственным средством с разработанным оптимальным промышленным синтезом. Удачное запоминаемое коммерческое название и вывод в безрецептурную группу в 1915 году привели к повсеместному распространению его и последовавшему за этим научному поиску с созданием целой группы препаратов «НПВС». Сразу после выпуска препарат завоевал очень большую популярность и вот уже более 100 лет не сходит с прилавков всех аптек мира. Только в США, где аспирин почему-то пользуется особой любовью населения, его производят в количестве 12 тысяч тонн, или 50 миллиардов разовых доз, в год! В нашей стране аспирин стали выпускать под химическим названием — ацетилсалициловая кислота (АСК), но вообще-то разными фирмами он производится под более чем шестьюдесятью наименованиями, что тоже свидетельствует о его популярности. Первоначально АСК причисляли к жаропонижающим средствам, хотя объяснить снижением температуры все её положительные свойства, в частности при ревматизме, нельзя. Когда появились фенацетин и парацетамол, которые снижали повышенную температуру тела, но противовоспалительным действием, подобно АСК, не обладали, то именно эти препараты стали считать жаропонижающими (антипиретиками).

В настоящее время АСК продается более чем под 400 торговых наименований, существует как минимум в 15 лекарственных формах и, по приблизительным оценкам, входит в состав около полутора тысяч комбинированных препаратов во всем мире. АСК является также самым изученным и изучаемым препаратов из применяемых в настоящее время.

3. Получение АЦС.

3. 1. Промышленное получение.

В промышленности аспирин получают в ходе многостадийного синтеза из толуола, который в свою очередь является крупнотоннажным промышленным продуктом.

Толуол (I) хлорируют в присутствии катализатора (AlCl3):

СН3 СН3

(I) Cl2 (II)

Аддукт (II) окисляют атомарным кислородом (озоном) при температуре t=0-5 0С в водной эмульсии:

СН3COOH

(II) Cl Cl

Полученную о-хлорбензойную кислоту(III) омыляют 30% водным раствором гидроксида натрия:

СООН COONa+

(III) (IV)

Cl ONa+

Солевую форму салициловой кислоты(IV) переводят в свободную кислоту:

COONa+ COOH

CО2; Н2О

(IV) (V)

-Na2CO3

ONa+ OH

Салициловую кислоту (V) ацилируют уксусным ангидридом,при этом получается аспирин(VI):

COOH COOH

Al2O3, +(СН3СОО)2Н

(V) (VI)

-СН3СООН

OH O–C–СН3

(VI) перекристаллизовывают из воды и отправляют на фасовку.

3. 2. Лабораторное получение.

В лаборатории ацетилсалициловая кислота (Аспирин) может быть получен (а) по несколько измененной схеме: А)

CH3 CH3

CH3Br Cl2

AlCl3 AlCl3 Cl

COOH COONa

KMnO4 NaOH

H2O Cl ONa

COOH COOH

CO2 Al2O3

H2O -CH3COOH

OH O-C-CH3

AlCl3 О2

+ СН2=СН–СН3

Н2SO4 NaOHвод СО2

СOOH OH ONa

СООNa COOH

5атм, -NaCl

1200-1350С0

+ (CH3COО)2O

O-C-CH3

4. Фармакология.

Многие десятилетия считалось, что аспирину свойственны три основных эффекта: противовоспалительный, жаропонижающий и менее выраженный обезболивающий.

Как же реализуются названные эффекты аспирина или, как говорят специалисты по исследованию лекарственных средств — фармакологи, каковы механизмы действия? Они сложны, взаимосвязаны и всё ещё недостаточно изучены.

4. 1. Противовоспалительное действие

Обусловлено подавлением второй, экссудативной фазы воспаления, характеризующейся выходом жидкой части крови через сосудистую стенку, что приводит к отёку ткани. Аспирин уменьшает образование и влияние на сосуды медиаторов воспаления, таких, как гистамин, брадикинин, гиалуронидаза, простагландины. В результате снижается проницаемость сосудов и экссудация ослабляется. Салицилаты нарушают синтез АТФ, ухудшая энергетическое обеспечение воспалительного процесса (чувствительного к недостатку энергии), в частности миграции лейкоцитов. Стабилизирующее влияние на мембраны лизосом клеток препятствует освобождению агрессивных лизосомальных ферментов и тем самым ослабляет деструктивные явления в очаге воспаления.

И всё же главная роль в реализации противовоспалительного эффекта аспирина, как и всех НПВС, отводится способности тормозить биосинтез одних из основных медиаторов воспаления — простагландинов (ПГ). Эти эндогенные биологически активные вещества являются продуктами превращения арахидоновой кислоты и образуются в различных клетках организма под воздействием фермента циклооксигеназы (ЦОГ), которую блокирует аспирин. Арахидоновая кислота высвобождается из мембранных фосфолипидов с помощью фосфолипазы А2.

Однако механизм ингибирования ЦОГ аспирином и другими НПВС неодинаков. Аспирин, ковалентно связываясь с остатком аминокислоты серина в молекуле фермента, ингибирует его необратимо. В результате возникают стерические препятствия присоединению субстрата (арахидоновой кислоты) к активному центру ЦОГ. В отличие от аспирина вольтарен, ибупрофен и другие НПВС связывают ЦОГ обратимо. В воспалённой ткани образуются преимущественно ПГЕ 2 и ПГI 2. Они действуют на сосудистую стенку сами и усиливают влияние других медиаторов воспаления: гистамина, брадикинина, серотонина.

Как установлено в последнее время, существенный вклад в терапевтическое действие аспирина на воспаление вносит метаболит арахидоновой кислоты липоксин (ЛХ) А4 (тригидроэйкозотетраеновая кислота). Его генерируют разные типы клеток, в том числе активные участники воспалительного процесса нейтрофилы и макрофаги. Пусковым моментом в индукции синтеза (ЛХ) А4 является ацетилирование ЦОГ аспирином. Установлено, что липоксины регулируют клеточные реакции воспаления и иммунитета. Доказано, в частности, что липоксины резко тормозят освобождение ИЛ-8, который вызывает ускоренное созревание, хемотаксис, трансэндотелиальную миграцию, активацию нейтрофильных лейкоцитов, активирует также макрофаги и Т-лимфоциты.

4. 2. Жаропонижающее действие

Жаропонижающее действие, по-видимому, также связано с торможением синтеза ПГ. НПВС, и аспирин в их числе, не влияют на нормальную или повышенную перегреванием (тепловой удар) температуру тела. Иные условия возникают при инфекционных заболеваниях. Эндогенные пирогены, в основном ИЛ-1, мобилизуются из лейкоцитов и повышают в центре терморегуляции, находящемся в гипоталамической области головного мозга, уровень ПГЕ 2. В результате нарушается нормальное соотношение ионов Na + и Ca 2+, что изменяет активность нейронов терморегулирующих структур мозга. Следствием является возрастание теплопродукции и уменьшение теплоотдачи. Подавляя образование ПГЕ 2 и тем самым, восстанавливая нормальную активность нейронов, аспирин уменьшает температуру тела. Снижение температуры происходит за счёт увеличения теплоотдачи в результате расширения сосудов кожи, которое наступает по команде из центра терморегуляции. В настоящее время, исходя из представлений о защитной роли повышения температуры, специально её снижают редко. Обычно это достигается в результате воздействия на причинный фактор (наиболее частая ситуация — уничтожение возбудителя инфекционного процесса антибиотиками).

Однако детям жаропонижающие препараты назначают при температуре 38,5–39° С, нарушающей общее состояние организма, а детям с сердечно-сосудистой патологией и склонным к судорогам — при температуре 37,5–38°С. При этом учитывают, что у детей с вирусными инфекциями (грипп, острые респираторные инфекции, ветряная оспа) приём аспирина несёт угрозу развития синдрома Рея, который характеризуется поражением головного мозга и печени и нередко приводит к смерти. Поэтому педиатры используют ибупрофен, напроксен и особенно часто парацетамол.

4. 3. Обезболивающее действие

Механизм обезболивающего (анальгетического) действия слагается из двух компонентов: периферического и центрального.

Известно, что ПГ (ПГЕ 2 , ПГF 2a , ПГI 2), обладая умеренной собственной способностью вызывать ощущение боли, значительно повышают чувствительность (сенсибилизируют) окончания нервных волокон к различным воздействиям, в том числе к медиаторам воспаления — брадикинину, гистамину и др. Поэтому нарушение биосинтеза ПГ ведёт к повышению порога болевой чувствительности, особенно при воспалении. Центральный компонент, возможно также связанный с угнетением синтеза ПГ, состоит в торможении проведения болевых импульсов по восходящим нервным путям преимущественно на уровне спинного мозга. По сравнению с другими НПВС обезболивающий эффект салицилатов выражен довольно слабо.

Изложенное делает понятным, что сочетание противовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего свойств у одного препарата нельзя считать случайным, поскольку многогранно действие самих ПГ, влияние на образование которых является основным эффектом аспирина (и других НПВС).

4. 4. Аспирин как антиагрегантное средство при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Применение аспирина при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях, и в первую очередь при ишемической болезни сердца (ИБС), основано на его способности оказывать антитромботическое действие, выражающееся в предупреждении образования тромбов — тромбоза. Тромб, кровяной сгусток разной плотности, образующийся в сосудах, может затруднить или полностью перекрыть кровоток в сосуде, что ведёт к нарушению кровоснабжения (ишемии) соответствующего органа или его части. В зависимости от степени ишемии, возможности компенсации дефицита кровоснабжения за счёт соседних сосудов, важности органа, последствия для организма могут быть различными - вплоть до фатального инфаркта сердца или мозга. Тромб или его фрагмент могут оторваться, перемещаться током крови и закупорить другой сосуд (эмболия) с аналогичными последствиями.

Поэтому повышенная склонность к тромбообразованию играет исключительно важную роль в течении многих сердечно-сосудистых заболеваний. Столь же очевидна насущная потребность в антитромботических средствах. Различают три группы таких препаратов: фибринолитические, антикоагулянты и антиагреганты (антитромбоцитарные).

1. Фибринолитики предназначены только для растворения уже сформировавшегося тромба.

2. Антикоагулянты - препараты, понижающие свёртываемость крови, применяемые в основном при тяжелых заболевания сердца, т. к требуют тщательного, еженедельного контроля свёртываемости крови ( при неправильно подобранной дозе могут возникнуть опасные кровотечения).

3. Антиагреганты (антитромбоцитарные препараты) наиболее широко применяемая группа препаратов, среди которых безусловный лидер — наш знакомый аспирин (ацетилсалициловая кислота).

Для того чтобы понять все точки приложения ацетилсалициловой кислоты в отношении уменьшения риска развития тромбооброзования, необходимо рассмотреть все звенья патогенеза.

4. 5. Тромбоциты, эндотелий и тромбообразование.

Образование тромба — результат сложного взаимодействия между компонентами сосудистой стенки, тромбоцитами и плазменными белками свёртывающей и противосвёртывающей систем крови. Тромбоциты неспособны оседать на неповрежденном эндотелии, который представляет собой слой уплощённых клеток, выстилающих изнутри стенки кровеносных и лимфатических сосудов. Но при нарушении целостности эндотелиального слоя они легко прилипают к субэндотелиальным структурам, особенно к коллагену (адгезия), что обеспечивается присутствием на мембранах тромбоцитов рецепторов гликопротеиновой природы. При этом тромбоциты высвобождают некоторые вещества, в том числе аденозиндифосфат (АДФ) и тромбоксан, которые являются мощными агрегантами. В результате образуется тесное скопление тромбоцитов с образованием между ними фибриногеновых мостиков (агрегация). Происходит дальнейшее высвобождение АДФ и тромбоксана, активирующих неактивные клетки, масса тромбоцитов наращивается (феномен снежного кома), возникает тромбоцитарный тромб. Из гранул тромбоцитов высвобождаются ферменты, сосудоактивные пептиды, факторы свёртывания крови, свёртываемость крови возрастает, белки свёртывающей системы пропитывают тромбоцитарный тромб, один из них — фибриноген трансформируется в фибрин, придающий тромбу плотность, формирование тромба завершается.

Двумя важнейшими участниками этих событий являются тромбоксан и простациклин (ПГI 2), которые образуются из арахидоновой кислоты под влиянием ЦОГ, тромбоксан — в тромбоцитах, простациклин — в эндотелиальных клетках. Но эффекты их антагонистичны: простациклин расширяет сосуды и тормозит агрегацию тромбоцитов, тромбоксан действует противоположно . Названные эффекты реализуются через известный посредник (мессенджер) передачи сигналов внутрь клетки — цАМФ . Простациклин повышает содержание цАМФ, который удерживает Са 2+ в связанном состоянии, что и приводит к угнетению адгезии и агрегации тромбоцитов, а также к уменьшению высвобождения ими тромбоксана. Под влиянием тромбоксана, наоборот, уровень цАМФ в тромбоцитах падает.

Интактный эндотелий, продуцирующий простациклин, не привлекает тромбоциты. Есть и другие объяснения. Эндотелиальные клетки и тромбоциты имеют отрицательный заряд и взаимно отталкиваются. Синтезируемый эндотелиальными клетками так называемый эндотелийзависимый фактор расслабления, подобно простациклину, тормозит адгезию и агрегацию тромбоцитов. Наконец, на поверхности эндотелиальных клеток локализуется фермент АДФаза, разрушающий мощный активатор тромбоцитов АДФ (образующийся АМФ, напротив, ингибирует адгезию и агрегацию тромбоцитов). При образовании дефекта в эндотелии (например, вследствие атеросклероза) обнажённые субэндотелиальные ткани, лишённые названных факторов, становятся притягательными для тромбоцитов.

4. 6. Аспирин, как антитромботическое средство.

Аспирин необратимо ацетилирует ЦОГ тромбоцитов, которые, будучи безъядерными, неспособны синтезировать новые молекулы этого фермента, как и других белков. В результате в тромбоцитах резко подавляется образование метаболитов арахидоновой кислотой, в том числе и тромбоксана, в течение всего срока их жизни (до 10 дней). В необратимости ингибирования ЦОГ состоит принципиальное отличие аспирина от всех других НПВС, которые угнетают ЦОГ обратимо. Следовательно, их пришлось бы назначать значительно чаще, чем аспирин, что и неудобно, и чревато осложнениями.

Аспирин вызывает антитромботический эффект. Как же он достигается? В системе кровообращения аспирин циркулирует недолго, поэтому сравнительно мало влияет на ЦОГ сосудистой стенки, где продолжается синтез простациклина. К тому же эндотелиальные клетки в отличие от тромбоцитов способны синтезировать новые молекулы ЦОГ. Но преобладающее влияние на ЦОГ тромбоцитов обеспечивается применением небольших доз аспирина — порядка 50–325 мг в сутки однократно, что существенно меньше доз, используемых при воспалении (2,0–4,0 г в сутки), и, естественно, более безопасно. Аспирин обладает ещё одним полезным свойством: являясь антагонистом витамина К, он тормозит в печени синтез предшественника тромбина — основного фактора свёртывания крови.

К сожалению, нарушением синтеза ПГ, которое лежит в основе терапевтического действия, обусловлены и основные нежелательные эффекты аспирина — образование язв желудка и токсическое влияние на почки. Причина в том, что при блокаде ЦОГ одновременно с угнетением синтеза вредных провоспалительных ПГ происходит уменьшение и полезных ПГ, в частности защищающих слизистую оболочку желудка от повреждающих факторов, и в первую очередь от вырабатываемой желудком соляной кислоты. Естественно, что эти осложнения воспринимались как неизбежные. Однако недавно в ходе углублённого изучения механизма действия аспирина установлено, что ЦОГ имеет две изоформы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 является структурным ферментом, осуществляющим синтез ПГ, регулирующих нормальные (физиологические) функции различных клеток, тогда как ЦОГ-2 активируется провоспалительными стимулами и образует ПГ, участвующие в развитии воспалительного процесса. Наглядный и далеко не единичный пример, когда лекарственный препарат выступает как инструмент исследования фундаментальных явлений.

Аспирин и аспириноподобные лекарства блокируют как ЦОГ-2, так и ЦОГ-1, что объясняет природу побочных явлений. Открытие изоформ ЦОГ составляет теоретическую основу для создания противовоспалительных препаратов принципиально нового типа — селективных блокаторов ЦОГ-2, а следовательно, лишённых типичных для них тяжёлых побочных эффектов. И такие вещества уже получены, они проходят клинические испытания.

В связи с недавним обнаружением антипролиферативного (препятствующего размножению клеток) действия на слизистую оболочку толстого кишечника интенсивно исследуется эффективность использования аспирина в лечении рака ободочной и прямой кишок , клетки которого экспрессируют ЦОГ-2. Исходя из участия воспалительного компонента в развитии болезни Альцгеймера (вариант быстрого развития слабоумия у пожилых) изучается целесообразность использования НПВС в её лечении.

Учитывая, что наиболее частым побочным действием аспирина является повреждение слизистой оболочки желудка, понятно стремление свести его к минимуму. Повреждающее действие аспирина на желудок реализуется на двух уровнях: системном, о котором уже говорилось выше, и местном. Местный эффект заключается в прямом повреждающем действии на слизистую желудка, так как вещество, плохо растворяясь в воде и кислом содержимом желудка, осаждается в складках слизистой оболочки.

Местнораздражающее действие, особенно присущее обычным таблеткам АСК, можно значительно ослабить, покрыв таблетки оболочкой, которая растворяется только в кишечнике. Сходным действием обладают микрокапсулированные таблетки. Правда, при этом абсорбция препарата задерживается, что, впрочем, для антиагрегантного эффекта значения не имеет. Быстрое и более выраженное действие при снижении риска повреждения желудка обеспечивают растворимые таблетки, в состав которых входят специальные вещества, повышающие растворимость АСК в воде. Но в желудке (pH 1,5–2,5) часть растворённого вещества может рекристаллизоваться. Чтобы этого не происходило, в состав таблеток включают вещества с буферными свойствами — натрия гидрокарбонат, натрия цитрат и др. Получены комплексные соединения АСК с хорошей водорастворимостью. Так, ацетилсалицилат лизина (препараты аспизол и ласпал) вводят внутривенно и внутримышечно. Весьма перспективны разрабатываемые трансдермальные формы АСК — в виде пластыря, апплицируемого на кожу. Такая лекарственная форма, по предварительным данным, обеспечивает не только длительное поступление препарата в системный кровоток и уменьшение побочного действия на желудок, но и относительно селективное ингибирование ЦОГ тромбоцитов при сохранении синтеза простациклина.

5. Фармакокинетика.

Практически сразу после приема внутрь таблетки АЦС начинается процесс превращения в основной метаболит — салициловую кислоту. Всасывание ацетилсалициловой и салициловой кислот из ЖКТ происходит быстро и полностью. Максимальный уровень концентрации в плазме крови достигается через 10-20 мин (ацетилсалициловая кислота) или через 0. 3-2 час (общий салицилат).

Степень связывания с белками зависит от концентрации и составляет для ацетилсалициловой кислоты 49-70%, а для салициловой — 66-98%.

Ацетилсалициловая кислота на 50% метаболизируется при «первом прохождении» через печень.

Метаболитом ацетилсалициловой кислоты, наряду с салициловой кислотой, являются глицинконъюгат салициловой кислоты, гентизиновая кислота и ее глицинконъюгат.

Препарат выводится в виде метаболитов преимущественно через почки. Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет около 20 мин( увеличивается пропорционально принятой дозе и составляет 2, 4 и 20 часов для доз 0. 5, 1 и 5 г соответственно).

Препарат проникает в грудное молоко, спинномозговую жидкость, синовиальную жидкость и через гемато-энцефалический барьер.

Противовоспалительный эффект ацетилсалициловой кислоты наступает через 1-2 дня приема (после создания в тканях постоянного терапевтического уровня салицилатов, который составляет 150-300 мкг/мл), достигает максимума при концентрации 20-30 мг% и сохраняется весь период применения. Острое воспаление полностью подавляется в течение нескольких дней, при хроническом течении эффект развивается в течение более длительного времени и не всегда является полным. Антиагрегационное действие (держится в течение 7 суток после однократного приема) более выражено у мужчин, чем у женщин.

5. 1. Показания.

ИБС, наличие нескольких факторов риска ИБС, безболевая ишемия миокарда, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда (для снижения риска повторного инфаркта миокарда и смерти после инфаркта миокарда), повторная преходящая ишемия мозга и ишемический инсульт у мужчин, протезирование клапанов сердца (профилактика и лечение тромбоэмболий), баллонная коронарная ангиопластика и установка стента (снижение риска повторного стеноза и лечение вторичного расслоения коронарной артерии), а также при неатеросклеротических поражениях коронарных артерий (болезнь Кавасаки), аортоартериит (болезнь Такаясу), клапанные митральные пороки сердца и мерцательная аритмия, пролапс митрального клапана (профилактика тромбоэмболии), рецидивирующие тромбоэмболии легочной артерии, перикардит, синдром Дресслера, ревматизм, ревматическая хорея, ревматоидный артрит, прогрессирующий системный склероз, инфекционно-аллергический миокардит, лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях, инфаркт легкого, острый тромбофлебит, грудной корешковый синдром, люмбаго, мигрень, головная боль, невралгия, другие болевые синдромы слабой и средней интенсивности.

5. 2. Противопоказания.

Ацетилсалициловую кислоту нельзя применять в следующих случаях:

— язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;

— повышенная склонность к кровоизлияниям;

— заболевания почек;

— беременность;

— повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте и другим салицилатам.

Как правило, АЦС нельзя применять или следует применять только под наблюдением врача в следующих случаях:

— одновременное лечение антикоагулянтами, например, производными кумарина, гепарином, за исключением низкодозированной терапии гепарином;

— синдром дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;

— бронхиальная астма;

— повышенная чувствительность к НПВС или другим аллергенным веществам;

— хронические или рецидивирующие диспептические симптомы, а также язва желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе;

— нарушения функции почек и/или печени.

5. 3. Лекарственное взаимодействие.

При совместном применении препарата Аспирин и антикоагулянтов повышается риск развития кровотечения.

При одновременном применении препарата Аспирин и НПВС усиливаются основные и побочные эффекты последних.

На фоне лечения препаратом Аспирин усугубляется побочное действие метотрексата.

При одновременном применении препарата Аспирин и пероральных гипогликемизирующих препаратов — производных сульфонилмочевины — происходит усиление гипогликемического эффекта.

При одновременном применении с ГКС, а также употреблением алкоголя повышается риск желудочно-кишечных кровотечений.

Аспирин ослабляет действие спиронолактона, фуросемида, гипотензивных средств, а также противоподагрических средств, способствующих выведению мочевой кислоты.

Назначение антацидных средств на фоне лечения препаратом Аспирин (особенно в дозах более 3 г для взрослых и более 1. 5 г для детей) может вызвать снижение высокого устойчивого уровня салицилата в крови.

5. 4. Побочные действия.

Ацетилсалициловая кислота понижает температуру, уменьшает местные воспалительные процессы, обезболивает. А еще разжижает кровь и поэтому применяется при опасности возникновения кровяных тромбов. Доказано, что длительный прием небольшой дозы ацетилсалициловой кислоты людьми, склонными к заболеваниям сердечно-сосудистой системы, значительно снижает риск инсульта и инфаркта миокарда. При этом препарат абсолютно лишен страшного недостатка многих обезболивающих средств – к нему не развивается пристрастие. Казалось бы, идеальное лекарственное средство. Некоторые люди настолько привыкли к этому препарату, что принимают его по поводу и без повода – при малейшей боли или просто «на всякий случай».

Но ни в коем случае нельзя забывать, что лекарственными средствами, нельзя злоупотреблять. Как и любое лекарственное средство, ацетилсалициловая кислота небезопасна. Передозировка может привести к отравлению, проявляющемуся тошнотой, рвотой, болями в желудке, головокружением, а в тяжелых случаях – к токсическому воспалению печени и почек, поражению центральной нервной системы (расстройство координации движений, помрачение сознания, судороги) и кровоизлияниям.

Если человек принимает одновременно несколько лекарств, нужно быть особенно осторожным. Некоторые лекарства несовместимы друг с другом, и из-за этого могут произойти отравления. Ацетилсалициловая кислота увеличивает токсические эффекты сульфаниламидов, усиливает действие таких обезболивающих и противовоспалительных средств, как амидопирин, бутадион, анальгин.

Есть у этого лекарства и побочные эффекты. Так же, как и салициловая кислота, хотя и в значительно меньшей степени, оно приводит к раздражению слизистых оболочек желудка. Во избежание негативного воздействия на желудочно-кишечный тракт рекомендуется употреблять это лекарство после еды, запивая большим количеством жидкости. Раздражающее действие ацетилсалициловой кислоты усиливает винный спирт.

Во многом раздражающее действие аспирина проявляется из-за его плохой растворимости. Если глотать таблетку, она медленно усваивается, нерастворенная частичка вещества может на какое-то время «прилепиться» к слизистой оболочке, вызывая ее раздражение. Чтобы уменьшить этот эффект, достаточно просто растолочь таблетку аспирина в порошок и запить его водой, иногда рекомендуют для этой цели щелочную минеральную воду, или купить растворимые формы аспирина – шипучие таблетки. Однако следует иметь в виду, что эти меры не снижают риск развития желудочно-кишечных кровотечений из-за действия препарата на синтез «защитных» простагландинов в слизистой желудка. Поэтому ацетилсалициловой кислотой лучше не злоупотреблять, особенно людям, больным гастритом или язвой желудка.

Иногда может быть нежелателен или даже опасен эффект уменьшения свертываемости крови. В частности, препараты, содержащие ацетилсалициловую кислоту, не рекомендуется принимать в течение недели перед хирургическим вмешательством, так как она повышает риск нежелательного кровотечения. Не стоит без крайней необходимости принимать препараты ацетилсалициловой кислоты беременным женщинам и маленьким детям.

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты сложен и не до конца изучен, и ее свойства до сих пор являются объектом исследования многих научных коллективов. Только в 2003 было опубликовано около 4000 научных статей, посвященных тонкостям физиологического действия этого вещества. Ученые, с одной стороны, находят новые применения старому лекарству – например, недавние исследования выявили механизм влияния ацетилсалициловой кислоты на снижение уровня сахара в крови, что важно для больных диабетом. С другой стороны, на основе исследований разрабатываются новые лекарственные препараты ацетилсалициловой кислоты, побочные эффекты которых сведены к минимуму. Очевидно, ацетилсалициловая кислота обеспечит работой еще не одно поколение ученых – физиологов и фармацевтов.

5. 5. Передозировка АЦС и первая помощь.

Может возникать после однократного приема большой дозы или при длительном употреблении. Если однократная доза меньше 150 мг/кг, острое отравление считают легким, 150-300 мг/кг - умеренным и тяжелым - при употреблении более высоких доз.

Симптомы: синдром салицилизма (тошнота, рвота, шум в ушах, общее недомогание, лихорадка - плохой прогностический признак у взрослых). Более тяжелое отравление - ступор, судороги и кома, некардиогенный отек легких, резкая дегидратация, нарушения КЩС (вначале - респираторный алкалоз, затем - метаболический ацидоз), почечная недостаточность и шок. Наибольший риск развития хронической интоксикации отмечается у лиц пожилого возраста при приеме в течение нескольких суток более 100 мг/кг/сут. У детей и пациентов пожилого возраста начальные признаки салицилизма не всегда заметны, поэтому целесообразно периодически определять концентрацию салицилатов в крови. Уровень выше 70 мг% свидетельствует об умеренном или тяжелом отравлении выше 100 мг% - о крайне тяжелом, прогностически неблагоприятном. При отравлении средней тяжести необходима госпитализация по крайней мере на 24 ч.

ПМП: провокация рвоты, назначение активированного угля и слабительных, ощелачивание мочи (показано при уровне салицилатов выше 40 мг%, обеспечивается в/в инфузией гидрокарбоната натрия - 88 мэкв в 1 л 5% раствора глюкозы, со скоростью 10-15 мл/кг/ч), восстановление ОЦК и индукция диуреза (достигается введением гидрокарбоната в той же дозе и разведении, повторяют 2-3 раза) следует иметь в виду, что интенсивная инфузия жидкости пожилым может привести к отеку легких. Не рекомендуется применение ацетозоламида для ощелачивания мочи (может вызывать ацидемию и усилить токсическое действие салицилатов). Гемодиализ показан при уровне салицилатов более 100-130 мг%, а у больных с хроническим отравлением - 40 мг% и ниже при наличии показаний (рефрактерный ацидоз, прогрессирующее ухудшение состояния, тяжелое поражение ЦНС, отек легких и почечная недостаточность). При отеке легких - ИВЛ смесью, обогащенной кислородом, в режиме положительного давления в конце выдоха для лечения отека мозга применяют гипервентиляцию и осмотический диурез.

Препараты в которых содержится АЦС:

Агренокс капс. ,Алка-зельтцер ,Алька-Прим ,Антигриппин-АНВИ ,Аскофен-П ,Аспикор ,Аспирин Кардио

,Аспирин -C табл. шип. ,Аспирин ,Кардиомагнил, Кофицил-плюс ,Некстрим актив ,Терапин ,Тромбо АСС ,Упсарин УПСА ,Цитрамон.

1. 1. Синтез аспирина.

Цель работы: получить ацетилсалициловую кислоту из салициловой кислоты и уксусного ангидрида. Провести идентификацию полученных в ходе синтеза продуктов.

Ход работы:

1. В коническую колбу объемом 50 мл поместили 2,5 г салициловой кислоты,3,8 г(3,6 мл) уксусного ангидрида и 2-3 капли концентрированной серной кислоты (Н2SО4конц).

2. Смесь тщательно перемешали, нагрели на водяной бане до 600С и выдержали при такой температуре 20 минут, перемешивая жидкость.

3. Затем дали жидкости остыть при комнатной температуре. После охлаждения жидкость помещают в 40 мл воды, хорошо перемешали и отфильтровали получившийся аспирин на фильтре Шота.

4. Полученный продукт высушили и провели его идентификацию по температуре плавления.

1. 2. Идентификация.

Вывод: получила аспирин из салициловой кислоты и уксусного ангидрида. Провела идентификацию ацетилсалициловой кислоты по ее температуре плавления.

IV. Выводы.

В данной работе я рассмотрела химические и физические свойства аспирина, историю его изучения и открытия, способы получения, точки приложения АЦС и действие этого препарата на организм человека.

В ходе изучения ацетилсалициловой кислоты пришла к выводу:

1) Аспирин - один из эффективнейших препаратов среди салицилатов.

2) АЦС обладает такими положительными действиями как: жаропонижающее, противовоспалительное, обезболивающее, антитромботическое, разжижающее кровь, снижающее риск инсульта (инфаркта) и уровень сахара в крови и некоторыми другими.

3) Характерными побочными действиями аспирина являются: раздражение слизистых оболочек желудка, уменьшение полезных ПГ, нарушение функций печени и почек и другие.

4) В результате длительного употребления или после однократного приема может возникнуть передозировка АЦС. В этом случае необходимо оказать первую медицинскую помощь: провокация рвоты, употребление активированного угля или слабительных. Так же рекомендуется обратиться за помощью к специалисту.

5) Следует быть особенно осторожным при употреблении сразу нескольких лекарств. Аспирин усиливает действие медицинских препаратов, а с некоторыми и вовсе несовместим!

Также в данной работе практическим путем я получила ацетилсалициловую кислоту и провела ее идентификацию по температуре плавления.